中大新聞網(wǎng)訊 （通訊員蔡衛(wèi)斌）4月7日，中山醫(yī)學院、實驗動物中心蔡衛(wèi)斌教授團隊與孫逸仙紀念醫(yī)院生殖醫(yī)學中心陳慧教授團隊合作在知名期刊Circulation Research上發(fā)表論文。研究首次提出“代謝-結(jié)構(gòu)偶聯(lián)”是糖尿病心肌病的重要發(fā)病機制，糖尿病狀態(tài)下ACBP可作為同時改善心肌代謝和結(jié)構(gòu)異常的雙效靶點，靶向干預ACBP可同步實現(xiàn)心肌代謝重塑（恢復底物代謝靈活性）和結(jié)構(gòu)修復（解除ACBP-MyBPC3病理互作），有望成為改善DCM的潛在治療靶點。
團隊通過多維度研究體系發(fā)現(xiàn)伴有心臟收縮和舒張功能障礙的糖尿病小鼠心臟表現(xiàn)出增強的脂質(zhì)代謝和受損的超微結(jié)構(gòu)。通過分析4個2型糖尿?。═2DM）心肌轉(zhuǎn)錄組公共數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)酰基輔酶A結(jié)合蛋白（ACBP）是糖尿病心肌中上調(diào)的重要脂代謝基因。團隊構(gòu)建了心肌細胞特異性敲除ACBP小鼠（α-MyHC-Cre:Acbpflox/flox小鼠），表現(xiàn)出T2DM誘導的心臟重塑和心功能障礙的減輕。進一步利用13C標記的葡萄糖和棕櫚酸進行了同位素標記的代謝流示蹤分析，α-MyHC-Cre:Acbpflox/flox小鼠心臟中葡萄糖氧化增強而脂肪酸利用減少，ACBP缺失使糖尿病心肌代謝重編程和代謝補償改善心肌能量供應。
為了進一步探究代謝和結(jié)構(gòu)耦聯(lián)的分子基礎(chǔ)，團隊通過Co-IP聯(lián)合質(zhì)譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)ACBP與心肌骨架結(jié)構(gòu)蛋白MyBPC3直接結(jié)合，高分辨率透射電鏡三維重構(gòu)顯示，ACBP-MyBPC3相互作用阻礙了橫橋結(jié)構(gòu)的形成，導致粗/細肌絲交聯(lián)結(jié)構(gòu)減少，抑制心肌收縮。同時ChIP-seq和Luciferase Assay證實，PPARγ-ACBP軸是糖尿病心肌代謝-結(jié)構(gòu)偶聯(lián)的關(guān)鍵調(diào)控通路。
論文鏈接：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.326044
