中大新聞網(wǎng)訊（趙現(xiàn)廷）2025年1月6日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊在國際權(quán)威腫瘤學期刊《柳葉刀?腫瘤》（The Lancet Oncology）上公布了一項具有里程碑意義的臨床研究：靶向Claudin 18.2的抗體偶聯(lián)藥物（CMG901）治療晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者的I期臨床試驗結(jié)果。作為全球首個針對Claudin 18.2靶點的抗體偶聯(lián)藥物臨床研究成果，國內(nèi)原研的CMG901在晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者中患者中展現(xiàn)的良好安全性與顯著療效，標志著中國在抗腫瘤新藥研發(fā)領(lǐng)域取得了又一重大突破。
繼化療、靶向和免疫時代之后，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）開啟了抗腫瘤治療的新篇章，通過將高活性細胞毒素與抗體結(jié)合，實現(xiàn)了對腫瘤細胞的精準打擊，同時最大限度地減少了對正常細胞的影響。全球范圍內(nèi)已有多種ADC藥物獲得批準上市，而CMG901（AZD0901）作為一種潛在的全球首創(chuàng)、靶向Claudin 18.2的ADC，通過其獨特的鏈接體與單甲基奧瑞他汀E（MMAE）的結(jié)合，展現(xiàn)了其在臨床前研究中的卓越效果。CMG901能夠特異性地與細胞表面的Claudin18.2結(jié)合，并通過直接細胞毒性、抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、補體依賴性細胞毒性（CDC）以及旁觀者殺傷效應(yīng)來消滅腫瘤細胞。
徐瑞華教授團隊在全球范圍內(nèi)首次發(fā)表靶向Claudin 18.2的ADC藥物的I期臨床研究結(jié)果，這一成果不僅為CMG901的國際認可奠定了堅實基礎(chǔ)，也使其成功授權(quán)給國外知名藥企，并成為全球首批進入III期臨床研究的Claudin 18.2ADC藥物。這一成就不僅是“中國學者+國產(chǎn)新藥”在抗腫瘤新藥研發(fā)領(lǐng)域的又一突破，也在中國新藥研發(fā)史上具有里程碑式的意義。
CMG901研究開啟胃癌治療新篇章
胃癌，這一在全球癌癥中死亡率和發(fā)病率均居高不下的惡性腫瘤，往往在發(fā)現(xiàn)時已進入晚期，其5年總生存率大約只有30%。Claudin 18.2在胃癌、食管癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)高特異性表達，因此成為胃癌靶向治療的理想靶點。
2020年12月24日至2023年2月23日期間，研究共納入27例晚期實體瘤患者（其中13例為胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌，14例為胰腺癌）進行劑量遞增階段的研究，以及107名晚期胃癌或胃食管連接部癌患者進行劑量擴展階段的研究，這些患者均為多線標準治療后失敗的患者。研究分析了2.2 mg/kg、2.6 mg/kg和3.0 mg/kg三個劑量組胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者的療效數(shù)據(jù)，在109例病灶可評價患者中，客觀緩解率（ORR）為29%，經(jīng)確認的疾病控制率（DCR）為65%。其中，89例Claudin 18.2高表達（定義為≥20%腫瘤細胞中Claudin 18.2染色強度≥2+）的患者，經(jīng)確認的ORR為35%，經(jīng)確認的DCR為70%。所有Claudin 18.2高表達患者中，中位無進展生存期（PFS）為4.8個月，中位總生存期（OS）為11.8個月。研究最終確定CMG901的推薦劑量為2.2 mg/kg，為后續(xù)III期研究的開展提供了支持，提示CMG901有望在未來成為Claudin 18.2高表達胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者的治療新選擇。
胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌(A)最佳總體療效和(B)治療反應(yīng)的持續(xù)時間
研究中PFS和OS的Kaplan-Meier曲線
(A)胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者；(B)Claudin 18.2高表達胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者。
在安全性方面，CMG901同樣表現(xiàn)良好。在劑量遞增階段，僅2.2 mg/kg組1例患者發(fā)生劑量限制性毒性，未達到最大耐受劑量。在劑量擴展階段，雖然68%的患者發(fā)生了≥3級治療期不良事件（TEAEs），但最常見的≥3級TEAEs是中性粒細胞計數(shù)降低（21%）、貧血（14%）和嘔吐（10%）。治療相關(guān)的毒性在充分的支持治療中可得到緩解，患者整體耐受良好。
中國新藥研發(fā)助推全球醫(yī)學科學新跨越
自項目開展以來，CMG901便備受全球關(guān)注。2023年11月8日，研究的初步結(jié)果亮相美國腫瘤學年會全體大會系列會議 (ASCO Plenary Series)，作為全球首個抗Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物臨床研究結(jié)果發(fā)布，并入選2024 ASCO年會的Education Session (教育專場) 全體會議口頭報告，得到了國際同行的廣泛關(guān)注和討論。
值得一提的是，CMG901（AZD0901）目前正在開展國際、多中心III期研究（NCT06346392），探索CLDN18.2表達的晚期實體患者中，CMG901（AZD0901）單藥與研究者選擇標準治療的療效和安全性比較。臨床研究地點涵蓋美國、英國、法國、德國等，代表了我國自主研發(fā)的Claudin 18.2 抗體偶聯(lián)藥物走出國門，有望在未來獲得歐美國家的適應(yīng)癥批準，為全球晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者帶來福音。
科技創(chuàng)新是發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力的核心要素。習近平總書記指出，“必須加強科技創(chuàng)新特別是原創(chuàng)性、顛覆性科技創(chuàng)新，加快實現(xiàn)高水平科技自立自強。”在健康領(lǐng)域，“中國學者+國產(chǎn)新藥”的研發(fā)模式正成為新質(zhì)生產(chǎn)力蓬勃發(fā)展的鮮明例證。這一模式不僅彰顯了我國科研人員在醫(yī)藥領(lǐng)域的深厚底蘊和創(chuàng)新能力，更體現(xiàn)了我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)從跟跑、并跑到領(lǐng)跑的歷史性跨越，通過不懈的努力和持續(xù)的探索，我們正以前所未有的勇氣和決心，向著“新”的領(lǐng)域邁進，以“質(zhì)”取勝，致力于將更多中國原創(chuàng)藥物推向全球市場，繼續(xù)為醫(yī)學科學貢獻中國智慧和力量。
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204524006363
